КАРДИОЛОГИЯ

КАРДИОЛОГИЯ

1 РМЖ ТОМ 18, № 2, 2010

Лизиноприл: универсальный препарат в арсенале врача–кардиолога РГМУ А.В. Волков

Cердечно–сосудистые заболевания (ССЗ) являются основными причинами инвалидности и смерти населения экономически развитых стран. Во второй половине ХХ века возникла концепция так называемых «факторов риска», общих для ишемической болезни сердца (ИБС), цереброваскулярных заболеваний, гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности (ХСН). Давно известно, что у лиц, длительно страдающих артериальной гипертензией (АГ), с гораздо большей частотой развиваются инфаркт мио-карда, мозговой инсульт, изменения сосудов глазного дна и хроническая почечная недостаточность. Эта закономерность продемонстрирована в 1991 г., когда Dzau и Вraunwald предложили схему «сердечно–сосудистого континуума» – цепь взаимосвязанных событий, начиная от факторов риска (включающих и АГ), заканчивающихся ХСН. Исследование MRFIT [1] показало однозначную зависимость риска развития ИБС от уровня артериального давления (АД) и позволило количественно оценить вклад в степень этого риска систолического (САД) и диастолического давления (ДАД): у лиц с АГ отмечен наибольший риск развития сердечно–сосудистых осложнений по сравнению с лицами, имевших АД<120/80 мм рт.ст. При этом было отмечено большее значение САД, нежели ДАД. Во Фрамингемском исследовании при повышении АД также был выявлен рост риска летальной ИБС, при этом подтвердилась более значимая роль САД для развития всех проявлений ИБС.

Эффективно влиять на сердечно–сосудистый континуум стало возможно с введением в клиническую практику диуретиков и селективныхβ–адреноблокаторов. Следующий этап – появление ингибиторов ангиотензин превращающего фермента (иАПФ) и антагонистов кальция (АК), что способствовало дальнейшим успехам в лечении ССЗ. С полным основанием последнюю четверть ХХ века можно назвать «эрой иАПФ». На сегодняшний день пять основных классов антигипертензивных препаратов – тиазидные диуретики, АК, иАПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР) и β–блокаторы (БАБ) – подходят для инициации и поддерживающего антигипертензивного лечения в монотерапии или в комбинации [2,3]. При выборе того или иного антигипертензивного препарата необходимо помнить, что он не только должен адекватно снижать АД до целевого уровня, контролировать его в течение суток, улучшая профиль АД, но и отвечать ряду других требований:

препарат должен уменьшать реабсорбцию Na+ и воды, не усиливать дисфункцию эндотелия, не активировать симпатическую нервную систему, обладать органопротективными свойствами, быть метаболически нейтральным.

Таким требованиям полностью удовлетворяют иАПФ, которых насчитывается сегодня более 30 оригинальных препаратов и их дженериков. Их фармакологическое действие обусловлено влиянием на функциональное состояние ренинангиотензин–альдостероновой системы (РААС). Ингибиторы АПФ обладают высокой избирательностью действия: они подавляют превращение ангиотензина I в ангиотензин II, не взаимо-действуя напрямую с другими компонентами РААС.

Обобщая данные о свойствах и механизме действия иАПФ, можно остановиться на основных протективных эффектах данной группы препаратов:

1.Кардиопротективные эффекты(восстановление баланса между потребностью и обеспечением мио-карда О2, снижение пред– и постнагрузки левого желудочка (ЛЖ), уменьшение объемов и массы, замедление ремоделирования ЛЖ, уменьшение симпатической стимуляции, антиаритмический эффект).

2.Вазопротективные эффекты(потенциально прямой антиатерогенный эффект, антипролиферативный и антимиграционный эффект в отношении гладко-мышечных клеток, моноцитов, нейтрофилов; улучшение функции эндотелия, антитромбоцитарный эффект, усиление эндогенного фибринолиза, улучшение податливости артерий и их тонуса).

Среди множества представителей класса иАПФ осо-бого внимания заслуживает лизиноприл. Лизиноприл(Диротон®, выпускаемый фармацевтической компанией «Гедеон Рихтер») – иАПФ с крайне широким спектром действия и оригинальными свойствами, что позволяет применять его в самых различных ситуациях. Кроме того, накоплена большая доказательная база об эффективности и безопасности лизиноприла по результатам ряда клинических исследований.

Лзиноприл (Диротон)– единственный гидрофильный иАПФ, практически не связывается с белками плаз-мы и не распределяется в жировой ткани. В химической

структуре лизиноприла присутствует карбоксильная группа, которая и связывает цинк–содержащий домен АПФ. В отличие от большинства иАПФ лизиноприл не является пролекарством. Всасываясь в ЖКТ, он не подвергается дальнейшим метаболическим превращениям и выводится в неизмененном виде почками. Клиренс лизиноприла коррелирует с клиренсом креатинина, поэтому по мере снижения клиренса креатинина уменьшается и выведение лизиноприла. У больных с почечной недостаточностью выведение препарата замедлено, в связи с чем требуется коррекция дозы. Препарат обладает достаточно вариабельной биодоступностью – от 26 до 60%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. Его действие начинается через 1 час после приема внутрь, пик эффекта развивается через 4–6 часов, а продолжительность действия достигает 24 часов, что обеспечивает удобный режим назначения – однократно в сутки [4]. Выраженность ингибирующего эффекта лизиноприла на активность АПФ была изучена in vitro на легких кролика. Константа сродства АПФ к лизиноприлу была сопоставима с таковой у эналаприлата и каптоприла, однако диссоциационный период полу-выведения препаратов составил соответственно 105, 27 и 9 минут. Эти данные свидетельствуют о большем сродстве лизиноприла к АПФ [5]. В отличие от большинства других ингибиторов АПФ лизиноприл не содержит сульфгидрильной группы, являющейся причиной ряда побочных эффектов (нейтропении и протеинурии) [6].

Лизиноприл применяют для лечения больных АГ, застойной сердечной недостаточностью, после острого инфаркта миокарда (ОИМ) [7]. Более того, недавно в ряде стран (Великобритания, Испания, Бельгия) он был утвержден для лечения диабетической нефропатии, а в Мексике, Португалии и Новой Зеландии – для лечения больных диабетической ретинопатией [8].

Эффективность лизиноприла в лечении АГ

В 2002 г были опубликованы результаты исследования ALLHAT(Antihypertensive and Lipid–Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) [9], в котором оценивалась смертность от ИБС и частота инфарктов миокарда у пожилых пациентов. В исследовании ALLHAT 15255 больных получали хлорталидон в дозе 12,5–25 мг, 9048

больных – амлодипин в дозе 2,5–10 мг и 9054 пациента получали лизиноприл в дозе 10–40 мг в сутки. Если целевого уровня АД достигнуть не удавалось, то на следующей ступени добавляли второй препарат (атенолол – 25–100 мг, резерпин – 0,05–0,2 мг однократно в сутки или клонидин – 0,1–0,3 мг два раза в сутки). При отсутствии эффекта на третьей ступени добавляли гидралазин – 25–100 мг два раза в сутки. По способности предотвращать наступление первичной комбинированной конечной точки (инфарктов миокарда и смертности от сердечно–сосудистых причин) не было показано преимуществ ни одного из этих трех лекарственных препаратов. Анализ общей смертности также не выявил преимуществ какого–либо препарата. Лизиноприл несколько уступал хлорталидону по способности предотвращать инсульты, госпитализации по поводу стенокардии и ухудшения течения сердечной недостаточности. Однако лизиноприл значительно превосходил амлодипин в отношении профилактики декомпенсации сердечной недостаточности у белых, у больных негроидной расы эффективность лизиноприла и амлодипина существенно не отличалась.

Сравнение эффективности двух иАПФ – эналаприла и лизиноприла было проведено с использованием для контроля эффективности терапии мониторирования АД.

В качестве целевого АД был принят уровень 140/90 мм рт.ст., и доза обоих препаратов титровалась до достижения этого уровня АД. При необходимости добавлялся гидрохлортиазид. Оба препарата достоверно снижали АД, но более выраженным был эффект лизиноприла.

Средние дозы препаратов в конце исследования были в одной группе 18 мг эналаприла и 8 мг гидрохлоротиазида, во второй группе – 17 мг лизиноприла и 6 мг гидрохлортиазида. При одинаковом режиме назначения (однократно в сутки) лизиноприл обладает большей продолжительностью действия. Безопасность препаратов была сравнимой [10].

В сравнительно небольшом исследовании (65 боль-ных с ДАД 95–115 мм рт.ст.) сравнивалась эффективность и переносимость лизиноприла и β–блокатора небиволола. Лизиноприл назначался в дозе 20 мг один раз в сутки, небиволол – 5 мг один раз в сутки. Оба пре-парата вызывали достоверное снижение АД и хорошо переносились больными [11].

В Норвежском многоцентровом исследовании была изучена гипотензивная эффективность, переносимость и влияние лизиноприла (средняя доза 18,8 мг), и нифедипина (средняя доза 37,4 мг) на качество жизни у 828 больных с мягкой и умеренной АГ. Лизиноприл был более эффективен в отношении снижения АД, лучше переносился больными. Оба препарата одинаково хорошо влияли на качество жизни больных [12].

В исследовании по сравнению эффективности лизиноприла (20 мг) и БРА телмисартана (80 мг) приняло участие 32 нелеченых ранее больных с АГ.

Эффективность препаратов оказалась одинаковой как по данным обычных офисных измерений АД, так и по данным суточного мониторирования АД [13]. Лизиноприл продемонстрировал сравнимую эффективность и с БРА валсартаном. В крупное рандомизированное исследование PREVAIL(Еhe Blood Pressure Reduction and Tolerability of Valsartan in Comparison with Lisinopril study) было включено 1213 пациентов с АГ 1–3 степени (САД 160–220 мм рт.ст. и ДАД 95–110 мм рт.ст.). Больные рандомизировались для приема валсартана в дозе 160 мг или лизиноприла 20 мг в сутки. Через четыре недели при недостаточной эффективности к терапии добавлялся гидрохлортиазид. Общая продолжительность лечения составила 16 недель. Полностью курс лечения закончили 1100 больных; 51 больной из группы валсартана и 62 больных из группы лизиноприла прекратили лечение из–за побочных эффектов терапии. Снижение АД оказалось идентичным в обеих группах

лечения – 31,2/15,9 мм рт.ст. и 31,4/15,9 мм рт.ст. соответственно [14].

Лизиноприл при ожирении В двух больших исследованиях – NHS(некурящие женщины) и Study Seventh–Day Adventist(некурящие, не употребляющие алкоголь мужчины–вегетарианцы) была выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между индексом массы тела и сердечно–сосудистой смертностью [15].

По результатам Фрамингемского исследования, каждые 4,5 кг веса способствуют увеличению систолического АД на 4,4 мм рт.ст. у мужчин и на 4,2 мм рт.ст. у женщин. В многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании TROPHY было проведено сравнительное изучение эффективности 12–недельной терапии 232 больных с ожирением и АГ лизиноприлом и гидрохлортиазидом (ГХТ). Данные СМАД показали, что лизиноприл и гидрохлортиазид эффективно снижали АД на протяжении суток по сравнению с плацебо (р<0,001). Однако снижение ДАД ниже 90 мм рт.ст. отмечено у 60% больных, леченных лизиноприлом и лишь у 43% больных, леченных гидрохлортиазидом (p<0,05). Важно, что большая часть больных (57%), принимавших лизиноприл, оставались на дозе 10 мг в течение всего периода лечения, в то время как большинству больных, получавших ГХТ (71%), необходимо было увеличение дозы до 25–50 мг в сутки, что сопряжено с крайне неблагоприятными метаболическими эффектами. Оба препарата не оказали существенного влияния на уровень инсулина и липидный профиль, однако уровень глюкозы плазмы через 12 недель различался существенно (p<0,001) в группах лизиноприла (–0.21 ммоль/л) и гидрохлортиазида (+0,31 ммоль/л) [16].

Необходимо напомнить, что лизиноприл – единственный гидрофильный иАПФ с продолжительностью действия 24–30 ч, не распределяющийся в жировой ткани. Эти свойства позволяют считать его препаратом выбора при лечении тучных пациентов с АГ.

Лизиноприл и нефропротекция.

Нефропротективное действие лизиноприла было продемонстрировано на различных стадиях диабетической нефропатии вне зависимости от наличия АГ.

В многоцентровом 2–летнем плацебо–контролируемом исследовании EUCLID (Randomised place -bocontrolled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin–dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria) было изучено раннее назначение лизино-прила на прогрессирование диабетической нефропатии и ретинопатии у 530 больных СД 2 типа (СД2) без АГ с нормоальбуминурией (85% пациентов) и микроальбу-минурией (15%). Уровень микроальбуминурии (МАУ) в группе лизиноприла после окончания наблюдения был на 18,8% ниже, чем в группе плацебо. Максимальный эффект выявлен у больных, уже имевших нефропатию в начале исследования: у пациентов с исходной нормо-альбуминурией снижение экскреции альбумина с мочой по сравнению с плацебо составило 12,7% (1,0 мкг/мин.), в то время как у пациентов с исходной МАУ – 49,7% (34,2 мкг/мин.). Таким образом, в ходе исследования EUCLID была доказана способность ингибиторов АПФ замедлять как развитие, так и прогрессирование начальной стадии диабетической нефропатии. При этом наибольшие нефропротективные свойства проявлялись именно на стадии МАУ.

В исследовании EUCLID также оценивалось влияние терапии лизиноприлом на развитие и прогрессирование диабетической ретинопатии (ДР) [17]. В группе лизиноприла выявлено снижение риска прогрессирования ДР на 50% (OR=0,5) по сравнению с плацебо, при этом максимальный протективный эффект иАПФ в отношении развития и прогрессирования ДР (OR=0,34) отмечался у пациентов с компенсацией углеводного обмена – при уровне HbA1c менее 7%.

В одном из крупнейших исследований с использованием лизиноприла у больных СД 2 типа, в которое были включены 3463 пациента с начальной и выраженной диабетической нефропатией (ДН) и АГ, назначение лизиноприла даже на короткий период (3 месяца) показало не только высокую антигипертензивную эффективность препарата, но и улучшение азотовыделительной функции почек – практически у 50% пациентов с исходно повышенным уровнем креатинина этот показатель стабилизировался. В исследованиях также было отмечено положительное влияние лизиноприла на показатели метаболического контроля (уровень гликированного гемоглобина и липидов крови) и хорошая переносимость терапии – побочные эффекты развивались лишь у 2,2% пациентов [18].

Лизиноприл и кардиопротекция

В 2–летнем исследовании ELVERA(Effects of amlodipine and lisinopril on Left Ventricular mass) изучалось влияние лизиноприла и амлодипина на массу миокарда и диастолическую функцию левого желудочка у пожилых больных с АГ, не получавших антигипертензивной тера-пии. В исследование были включены 166 больных АГ (ДАД 95–115 мм рт.ст. и САД 160–220 мм рт.ст.) в возрасте от 60 до 75 лет: 81 больной получал амлодипин в дозе 2–10 мг в сутки, 85 больных получали лизиноприл в дозе 10–20 мг в сутки. Индекс массы миокарда (ИММ) уменьшился на 25,7 г/м2 в группе амлодипина и на 27 г/м2 в группе лизиноприла.

В исследовании SAMPLE[19] приняли участие 206 больных с АГ и ГЛЖ. На фоне терапии лизиноприлом в дозе 20 мг/сут. в сочетании с ГХТ (12,5–25 мг/сут.) и без него наблюдалось адекватное снижение АД и уменьшение ИММ ЛЖ на 15,8%.  Доказана также эффективность раннего применения лизиноприла при остром инфаркте миокарда (ОИМ). Результаты исследования GISSI–3показали, что если лечение лизиноприлом начинается в первые сутки ОИМ при стабильной гемодинамике, то отмечается достоверное снижение общей смертности. Нитраты не улучшили этих показателей. Показатели смертности и комбинированных конечных точек к 6–му месяцу были достоверно ниже (p=0,03) в группе больных, пролеченных лизиноприлом [20].

В исследовании SMILE–2(Survival of Myocardial Infarction) проводилось прямое сравнение двух иАПФ при ОИМ – зофеноприла в дозе 30–60 мг и лизиноприла в дозе 5–10 мг в сутки. Оба препарата назначались больным, получившим тромболитическую терапию по поводу ОИМ. Терапия иАПФ начиналась не позднее 12 часов после завершения тромболизиса и продолжалась 42 дня. Всего в исследование было включено 1024 больных. Достоверных различий в риске сердечно–сосудистых осложнений в обеих группах лечения не было [20].

Лизиноприл при ХСН

В рандомизированном исследовании ATLAS сравнивалась эффективность и переносимость длительной терапии низкими (2,5–5 мг) и высокими (32,5–35 мг) дозами лизиноприла у 3164 больных с ХСН II–IV ФК и фракцией выброса не более 30%. За время наблюдения в группе больных, получавших высокие дозы лизиноприла, наблюдалось снижение смертности от всех причин на 8% и смертности от сердечно–сосудистых причин на 10%. Кроме того, терапия высокими дозами лизиноприла привела к значительному снижению необходимости в госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН (на 24%) [22].

Кроме того, в результате исследования ATLAS был установлен крайне благоприятный экономический эффект при применении высоких доз препарата – стоимость лечения была ниже на $2 млрд/год [23].

Одним из самых достойных представителей лизиноприла на Российском рынке, полностью удовлетворяющим соотношению цена–качество, является лизиноприл компании «Гедеон Рихтер» – Диротон. В г. Волгограде под руководством проф. С.В. Недогоды [24] про-водилось 6–месячное открытое рандомизированное исследование по сравнению клинической и фармако -экономической эффективности препаратов лизиноприла – Диротона (5 мг N 28) и Лизорила (10 мг N 30) у 40 пациентов с АГ. Доказано, что Диротон несколько в большей степени снижал как САД, так и ДАД, чем Лизорил (p>0,05), но при этом коэффициент затраты/эффективность у Диротона был в 1,6 раза лучше, чем у Лизорила.

Таким образом, лизиноприл (Диротон) является крайне эффективным и экономичным антигипертензивным препаратом с органопротективными свойствами, с которым удобно работать врачам в самых различных клинических ситуациях.

Литература

1. MRFIT research group. Multiple Risk Factor intervention Trial. Risk factor changes and mortality

results. JAMA 1982;248:1465–77

2. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of

Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of

arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.

3. ВНОК. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские реко-мендации (второй пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004. Приложение

4.

4. Semple P.F. et al. Onset of action of captopril, enalapril, enalaprilic acid and lisinopril in normal

man // Cardiovascular Drugs and Therapy. – 1987– Vol. 1. – P. 45–50.

5. Bull H.G. Inhibition of rabbit lung ACE by lisinopril, enalapril and captopril.// J. of Biological Chem.

–1985–Vol.260 – P.2952–2962.

6. Chodoff L. Lisinopril: a new ACE inhibitor for the treatment of hypertension and congestive heart

failure // Mt. Sinai. J. Med. – 1990. – Vol. 57. – P. 169–171.

7. Lisinopril. Mosby’s GenRx – The complete reference for generic and brand drugs. 9th edn.,

Mosby, Inc., St. Louis, Missouri, 1999.

8. AstraZeneca. ‘Zestril’ prescribing information. [Accessed 2000, March 10]. Available from:

http://www.zestrilinfo.com/info/info.htm.

9. Davis B.R., Culter J.A., Gordon D.J. Antihypertensive and lipid–lowering treatment to prevent

heart attack trial. Am. J. Hypertens. – 1996. –Vol.9. –P.342–60.

10. Diamant M, Vincent HH Lisinopril versus enalapril: evaluation of trough:peak ratio by ambulatory blood pressure monitoring. J Hum Hypertens. – 1999/ – Jun;13(6):405–12.

11. Rosei EA, Rizzoni D, Comini S et al. Evaluation of the efficacy and tolerability of nebivolol versus

lisinopril in the treatment of essential arterial hypertension: a randomized, multicentre, double–blind

study. Blood Press Suppl. – 2003, May;1:30–5

12. Os I, Bratland B, Dahlof B at al. Lisinopril or nifedipine in essential hypertension? A Norwegian

multicenter study on efficacy, tolerability and quality of life in 828 patients. J Hypertens. – 1992,

Feb;10(2).

13. Stergiou GS, Efstathiou SP, Roussias LG et. Al. Blood pressure– and pulse pressure–lowering

effects, trough:peak ratio and smoothness index of telmisartan compared with lisinopril. J Cardiovasc

Pharmacol. – 2003, Oct;42(4):491–6.

14. Malacco E, Santonastaso M, Vari NA et al. Comparison of valsartan 160 mg with lisinopril 20 mg,

given as monotherapy or in combination with a diuretic, for the treatment of hypertension: the Blood

Pressure Reduction and Tolerability of Valsartan in Comparison with Lisinopril (PREVAIL) study. Clin

Ther. – 2004. – Jun;26(6):855–65.

15. Lindsted K. Study Seventh–Day Adventist. Int J Obesity, 1991.

КАРДИОЛОГИЯ

5 РМЖ ТОМ 18, № 2, 2010

16. Reisin E et al. Lisinopril versus HCTZ in obese hypertensive patients: a multicenter placebo–controlled trial. Treatment in obese Patients with Hypertension (TROPHY) Study Group. Hypert 1997: Jul

30:140–145

17. EUCLID Study Group. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people

with type 1 diabetes. Lancet 1998;351:28–31.

18. Parving HH. Effects of ACE inhibitors on renal function in incipient and overt diabetic nephropathy. // J Diabetes Complications. 1996; 10(3): 133–135.

19. Mancia G.,Zanchetti A. et al. Study on monitoring of blood pressure and lisinopril evaluation.

Circulation, 1997; 95(6);1464–70.

20. Latini R., Nicolosi G., Maggioni AP. et al. The beneficial effect of lisinopril on left ventricular remodelling after a first myocardial infarction is modulated by age. The GISSI–3 Echo database (abstract)

no. 775–11. .1 Am Coll Cardiol 1996; 27(2) Suppl. A: 281 A

21. Ambrossioni E., Borgii С., Magnani В. et al. The effect of the angiotensin–convertmg–enzmie

inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. New Engi J Med.

1995; 332:2:80–85.

22. Packer M., Poole–Wilson P., Armstrong P. et al. Comparative effects of low–dose versus

high–dose lisinopril on survival and major events in chronic heart failure: the Assessement of

Treatment with Lisinopril And Survival (ATLAS). Europ. Heart J., 1998; 19 (suppl.): 142 (abstract).

23. Packer M et al. Comparative effects of low and high doses of the ACEi lisinopril, on morbidity and

mortality in chronic heart failure. Circulation 1999; 100:1–7.

24. Остроумова О.Д., Недогода С.В., Мамаев В.И., Шорикова Е.Г., Фармакоэкономические аспекты эффективности ингибиторов ангиотензипревращающего фермента при артериальной гипертонии и сердечной недостаточности, РМЖ том 11, № 5, стр. 262–267